Изучение клинической эффективности применения бад «Кубинол» для лечения хронической обструктивной болезни легких




Скачать 183.12 Kb.
НазваниеИзучение клинической эффективности применения бад «Кубинол» для лечения хронической обструктивной болезни легких
Дата публикации07.04.2014
Размер183.12 Kb.
ТипДокументы
zadocs.ru > Медицина > Документы
Изучение клинической эффективности применения
БАД «Кубинол»
для лечения хронической обструктивной болезни легких


 

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) представляет серьёзную проблему в современной медицине, поскольку распространённость и летальность от этого заболевания постоянно увеличивается. Частота среднетяжелого течения болезни во всём мире составляет среди женщин 5,1% - 16,7% случаев, среди мужчин – 8,5% - 22,2%, причём среди лиц старше 55 лет число больных достигает 10%. При этом смертность от ХОБЛ колеблется от 4,4 на 100 тысяч населения в Японии до 130 на 100 тысяч в Китае. В России число больных ХОБЛ превышает 11 миллионов.

Для хронической обструктивной болезни лёгких характерны прогрессирующая необратимая обструкция дыхательных путей с преимущественным поражением дистальных отделов (бронхиолит) и деструкция паренхимы лёгких (эмфизема). В настоящее время исследователи уделяют особое внимание изучению патогенеза данного заболевания, что позволит определить новые подходы к терапии и профилактике. Установлено, что центральным звеном в патогенезе ХОБЛ является развитие экссудативного, продуктивного и склеротического воспаления, при котором нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты и эпителиальные клетки воздухоносных путей выделяют большое количество различных хемокинов и хемоаттрактантов, что ведёт к развитию дисбаланса в системе протеазы-антипротеазы и окислительному стрессу. Окислительный стресс сопровождается избыточным образованием активных форм кислорода (АФК) в условиях хронического воспаления в сочетании с воздействием реактивных радикалов кислорода и азота, имеющихся в сигаретном дыме.

Известно, что генерация АФК происходит в различных субклеточных структурах в процессе нормально протекающих окислительно-восстановительных реакций. В организме здорового человека существует баланс между интенсивностью свободно-радикального окисления (СРО) и активацией механизмов антиоксидантной защиты, её специфических и неспецифических компонентов, что препятствует активации перекисного окисления липидов. При патологических состояниях увеличение АФК приводит к окислительной деструкции белков, липидов, углеводов и нуклеиновых кислот. Активация факторов транскрипции с увеличением экспрессии провоспалительных генов, а также ремоделирование хроматина в результате окислительного стресса является одной из основных причин персистирующего воспаления при ХОБЛ.

К сожалению, современная фармакотерапия ХОБЛ, включающая ингаляционные бронхолитики и глюкокортикостероиды, не способна предотвратить прогрессирующее снижение функции внешнего дыхания и способствовать увеличению продолжительности жизни больных. В связи с этим представляется целесообразным включение в комплексную терапию ХОБЛ антиоксидантов для воздействия на основное звено патогенеза этого заболевания.

Поскольку ХОБЛ характеризуется снижением проходимости бронхов, то уже на ранних стадиях заболевания развивается гипоксия, приводящая к нарушению энергетического обмена на клеточном уровне в результате подавления функции элементов митохондриальной дыхательной цепи. Это сопровождается нарушением тканевого дыхания и является причиной поражения не только дыхательной, но и других функциональных систем организма больных ХОБЛ. Известно, что в присутствии специфических антигипоксантов – корректоров энергетического обмена полностью или частично предупреждаются или купируются нарушения синтеза энергии и энергозависимой функциональной активности клеток. Поскольку при хронической обструктивной болезни лёгких наряду с гипоксией происходит активация свободно-радикального окисления мы полагали, что эффективность патогенетической терапии можно достичь при использовании препаратов, обладающих как антигипоксическим, так и антиоксидантным свойствами. Показано, что подобными свойствами обладает убихинон. Проникая через биологические мембраны и встраиваясь в митохондриальную дыхательную цепь в условиях острой гипоксии экзогенный убихинон способствует восстановлению её электрон-транспортной функции. Антиоксидантное действие убихинона сходно по своему механизму с таковым у токоферолов. Убихинон (коэнзим Q10) синтезируется в организме из аминокислоты тирозин при участии витаминов В2, В3, В6, В12, С, фолиевой и пантотеновой кислоты, а также ряда микроэлементов. Получена восстановленная форма кофермента Q – убихинол (биологически активная добавка к пище Кубинол компании ВИТАМАКС). Убихинол содержит две дополнительные гидроксильные группы, что делает его более растворимым и обеспечивает высокую биологическую доступность и проникающую способность.

Цель настоящего исследования – изучить эффективность применения БАД Кубинол в комплексном лечении больных ХОБЛ.

 

 ^ Материал и методы

Обследовано 49 больных ХОБЛ различной степени тяжести в фазе ремиссии заболевания. Диагноз выставляли на основании оценки клинической картины и результатов исследования функции внешнего дыхания в соответствии с классификацией ХОБЛ по степени тяжести заболевания (GOLD 2003).

Основную группу (I) составили 25 человек, которые получали БАД Кубинол по 1 капсуле 2 раза в день в течение 30 дней. Среди них у 4-х имелась первая стадия заболевания, у 8 – вторая, у 9 – третья и у 4-х – четвёртая. Средний возраст пациентов составил 59,40±1,46 лет, а индекс курящего человека – 45,18±2,60 пачка/лет. В группу сравнения (II) вошли 24 больные ХОБЛ, не получавшие Кубинол. Среди них у 4 имелась первая стадия заболевания, у 9 – вторая, у 8 – третья и у 3-х – четвёртая. Средний возраст пациентов составил 59,54±0,99 лет, а индекс курящего человека – 49,92±3,64 пачка/лет. В период исследования пациенты обеих групп, имевшие первую и вторую стадии заболевания, не получали бронхолитическую и противовоспалительную терапию, тогда как больные, имевшие третью и четвёртую стадии заболевания, принимали тиотропия бромид («Спирива») по 18 мкг в сутки и беродуал по потребности. Контрольную группу составили 23 здоровых некурящих добровольца, не имеющие хронической бронхолёгочной патологии и аллергических заболеваний.

Перед началом и на 30-й день лечения наряду с оценкой клинического состояния у больных ХОБЛ исследовали показатели функции внешнего дыхания до и после проведении бронхолитической пробы (ЖЕЛ - жизненная ёмкость лёгких, ФЖЕЛ – форсированная жизненная ёмкость лёгких, ОФВ1 –объём форсированного выдоха за первую секунду, ОФВ1/ФЖЕЛ – тест Тиффно, ПОС выд.- пиковая объёмная скорость выдоха, МОС 50%, и МОС 75% - максимальная объёмная скорость выдоха при 50% и 75% форсированной ЖЕЛ) с помощью спирометра «Диамант». Проводили также определение насыщения гемоглобина кислородом (SaO2) с помощью пульсоксиметра «NIKSY» (модельMD300 C1, производитель Beijing Choice Electronic Technology CCo, China). Исследования повторяли на 30-й день терапии и через 14 дней после её окончания у больных основной группы и через 45 дней у пациентов группы сравнения.

В эти же сроки осуществляли забор венозной крови для исследования окислительной модификации белков и количества восстановленных тиолов.

Для количественного определения продуктов окислительной модификации белков применяли метод, основанный на реакции взаимодействия карбонильных производных окиcленных аминокислотных остатков белков с 2,4-динитрофенилгидразином (2,4-ДНФГ) с образованием 2,4–динитрофенилгидразонов, которые регистрировали спектрофотометрически (16). Перед исследованием сыворотку разводили физиологическим раствором в 10 раз (1:10). Содержание белка в сыворотке крови измеряли по методу Лоури. Для исследования уровня спонтанной ОМБ к 50 мкл разведенной сыворотки приливали 0,95 мл 0,01М Nа-К-фосфатного буфера. Для определения стимулированной ОМБ количество буфера уменьшали до 0,75 мл. В качестве стимулирующей системы Фентона в пробу добавляли 0,1 мл смеси 10мМ Fe2+ и ЭДТА 10Мм (1:1) и 0,1 мл 0,1М H2O2. Ставили две параллельные пробы, одна из которых служила контролем. Конечный объём проб составлял 1 мл. Контрольные и опытные пробы инкубировали в течение 15 минут при 370 С. После инкубации в пробы добавляли 1 мл холодной 20% ТХУ для осаждения белка, затем в опытные пробы добавляли 1 мл 0,1М 2,4-динитрофенилгидразина для окрашивания продуктов ОМБ, а в контрольные добавляли 1 мл 2М HCL. Окрашивание проводили в течение одного часа при комнатной температуре. Затем пробы центрифугировали при 200g в течение 10 минут в центрифуге К-26. Осадок дважды промывали 2-3 мл смеси этанол: этилацетат (1:1), высушивали и растворяли в 3 мл 8М мочевины с добавлением 1 капли 2М HCL.

Продукты реакции – карбонильные производные белков, образовавшиеся на стадии инициации процесса, регистрировали при длине волны 270 нм, а на стадии элонгации – при 363 нм и 370 нм. Количество продуктов ОМБ выражали в единицах оптической плотности, рассчитанной на 1 мг белка (Е/мг белка). Для оценки стимулированной ОМБ использовали величину приращения ОМБ, вычитая из значений, полученных в пробе после индукции реактивом Фентона, значения спонтанной ОМБ. Измерения проводили на спектрофотометре СФ 26.

Спонтанная (СП) ОМБ является показателем, характеризующим базальный уровень окисленных белков. Индуцированная (ИНД) ОМБ указывает на наличие субстрата для свободно-радикальных процессов, то есть как показатель устойчивости системы к переокислению

Количество восстановленных тиолов определяли по методу Соколовского В.В. (1997). Результаты выражали в мкМ в расчёте на 1 мл. Уровень восстановленных тиолов является показателем, характеризующим работу многих компонентов АОС. Во-первых, они сами являются низкомолекулярными антиоксидантами, так называемыми «тушителями» АФК. Во-вторых, от их концентрации зависит активность ферментов глютатионпероксидазы и глютатионредуктазы, участвующих в антиоксидантной защите организма.

Статистическую обработку материала проводили с помощью стандартного приложения прикладных программ «Statistica» v.6. для персонального компьютера IP 166 MMX. Достоверность различий между средними величинами параметров определяли с помощью непараметрических критериев Вилкоксона для зависимых выборок, а для независимых U- критерия Манна-Уитни. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

 

^ Результаты исследований и обсуждение

Результаты исследований показали, что у больных ХОБЛ даже в фазу ремиссии заболевания повышено содержание карбонильных производных, образовавшихся на стадии инициации спонтанного окисления аминокислотных остатков белков (0,025±0,005 Е/мг против 0,011±0,002 Е/мг у здоровых, Р<0,05). О высоком уровне СРО белков свидетельствует значительное их снижение и на стадии элонгации процесса (0,013±0,002 Е/мг против 0,020±0,003 Е/мг у здоровых, Р<0,05). Известно, что в составе сигаретного дыма присутствуют некоторые стабильные водно-растворимые оксиданты, которые вызывают окисление белков плазмы и окислительную деградацию микросомальных белков в тканях лёгких, сердца, печени (17). Кроме того, токсическое действие АФК проявляется не только при значительной активации свободно-радикальных процессов, но и при снижении активности антиоксидантной защиты. У больных ХОБЛ наблюдается низкий уровень восстановленных тиолов (0,417±0,015 мкМ/л против 0,524±0,012 мкМ/л у здоровых лиц, Р<0,001), что является свидетельством истощения антиоксидантных резервов.

Влияние Кубинола на показатели окислительной модификации белков и уровень восстановленных тиолов у больных основной группы видно из таблицы 1.

 

Таблица 1.

Показатели ОМБ и уровень восстановленных тиолов при включении Кубинола в базисную терапию больных ХОБЛ

 

Этапы

определения

показателей

ОМБ и тиолов

(25 больных)

Показатели ОМБ

 

 

Тиолы

мкМ/л

270 нм

363 нм

Спонтанная

(Е/мг)

 

Индуцирован-

ная (Е/мг)

Спонтанная

(Е/мг)

Индуцирован-

 ная ( Е/мг)

 

До лечения

0,025±0,005

0,114±0,010

0,013±0,002

0,146±0,007

0,417±0,015

Через 30 дней лечения

0,011±0,004

0,125±0,011

0,016±0,002

0,138±0,007

0,363±0,011

Через 14 дней после лечения

0,016±0,004

0,127±0,008

0,023±0,008

0,149±0,006

0,370±0,012

Р1

0,05

0,001

>0,05

>0,05

=0,001

Р2

=0,05

>0,05

>0,05

<0,05

>0,05

 

Примечание: достоверность различий между показателями до лечения и через 30 дней лечения – Р1, через 30 дней лечения и через 14 дней после его окончания – Р2.

К концу лечения (30-й день) наблюдается снижение уровня спонтанного окисления белков на стадии инициации процесса, которое приближается к таковому у здоровых людей. При этом возрастает индуцированная окислительная модификация белков в модели металл-катализируемого окисления in vitro, что указывает на наличие дополнительных резервов для окисления. Полученные данные свидетельствуют о нормализации свободно-радикальных процессов в результате применения больными Кубинола, следствием чего является качественное изменение гем - содержащих белков и кислородтранспортной функции эритроцитов. Так, увеличивается насыщение гемоглобина кислородом после лечения (SaO2 97,76±0,24% по сравнению с 97,08±0,28%,Р=0,001). Возможно, уменьшение интенсивности СРО, а, значит, деградации белков на фоне комплексной терапии с применением БАД Кубинол, способствует улучшению функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ, а также качества их жизни. (Таблицы 2, 3).

 

Таблица 2.

Исходные показатели функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ, получавших (I) и не получавших (II) Кубинол, перед началом лечения (А) и через 30 дней лечения (В).

 

Группы

Показатели

 

ЖЕЛ

ФЖЕЛ

ОФВ1

ОФВ1/

ФЖЕЛ

ПОСвыд

МОС50%

МОС75%

I

 

А

75,96±

3,93

74,39±

4,08

54,90±

4,34

57,15±

2,49

58,36±

3,90

25,38±

2,85

22,19±

1,88

В

●●

78,17±

3,72

●●●

76,80±

3,95

●●●

58,14±

4,30

●●

58,53±

2,19



60,57±

3,87

●●●

29,31±

3,10

●●●

25,81±

1,91

II

А

78,33±

3,50

76,03±

3,70

56,75±

4,38

57,05±

2,12

62,64±

4,10

28,91±

4,13

22,71±

3,32

В

77,98±

3,76

75,91±

3,70

56,40±

4,34

57,04±

2,13

62,28±

4,16

28,72±

4,05

22,76±

3,41

Примечание: достоверность различий между показателями А и В - Р0,05 ●, Р0,01●●, Р0,001 ●●●.

 

Таблица 3.

Постбронходилатационные показатели функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ, получавших (I) и не получавших (II) Кубинол, перед началом лечения (А) и через 30 дней лечения (В).

 

 

Группы

Показатели

 

ЖЕЛ

ФЖЕЛ

ОФВ1

ОФВ1/

ФЖЕЛ

ПОСвыд

МОС50%

МОС75%

I

 

А

78,62±

3,92

77,85±

3,96

58,36±

4,53

56,97±

2,29

61,81±

3,91

28,26±

3,00

23,87±

1,90

В



80,93±

3,60

●●

79,80±

3,85

●●●

61,44±

4,39

●●●

61,84±

2,53

 

63,30±

4,01

●●●

32,64±

3,62

●●●

28,62±

2,08

II

А

79,28±

3,41

77,68±

3,62

58,20±

4,51

57,51±

2,35

65,00±

4,38

31,67±

4,56

26,10±

4,10

В

 

79,33±

3,51

●●

76,76±

3,77

●●

56,92±

4,26

 

57,05±

2,01

●●

63,68±

4,27



30,93±

4,56

 

25,38±

3,75

Примечание: достоверность различий между показателями А и В – Р 0,05 ●, Р 0,01●●, Р0,001 ●●●.

Из таблиц видно, что к концу лечения у больных, получавших Кубинол, повышаются как исходные, так и постбронходилатационные значения показателей вентиляционной способности лёгких на уровне проксимальных и дистальных отделов бронхиального дерева, хотя бронхиальная обструкция остаётся необратимой.

У больных, не получавших Кубинол в комплексной терапии ХОБЛ, показатели окислительной модификации белков и уровень восстановленных тиолов остались без изменений (таблица 4). При этом у больных наблюдалась тенденция к снижению насыщения гемоглобина кислородом (SaO2 97,25±0,33% против 97,46±0,32%, Р>0,05). Кроме того, уменьшились постбронходилатационные значения показателей функции внешнего дыхания (Таблица 3), что можно связать с изменением состояния рецепторного аппарата мембран, которое способствовало снижению реакции бронхиального дерева на бронхолитик. Так, изменение пиковой скорости выдоха (ПОСвыд) после ингаляции беротека уменьшилось к концу лечения с 2,36±0,79% до 1,41±0,52% (Р˂0,05), а форсированной жизненной ёмкости лёгких с 2,03±0,69% до 0,91±0,54% (Р˂0,05).Изменение объёма форсированного выдоха за первую секунду также имело тенденцию к уменьшению с 1,47±0,49% до 0,52±0,51% (Р=0,09).   

 

Таблица 4.

Показатели ОМБ и уровень восстановленных тиолов у больных ХОБЛ, получавших базисную терапию без Кубинола

 

Этапы

определения

показателей

ОМБ и тиолов

(24 больных)

Показатели ОМБ

Тиолы

мкМ/л

270 нм

363 нм

Спонтанная

(Е/мг)

 

Индуцирован-

ная (Е/мг)

Спонтанная

(Е/мг)

Индуцирован-

ная ( Е/мг)

 

До лечения

 

0,029±0,005

0,108±0,013

0,020±0,003

0,126±0,010

0,384±0,016

Через 30 дней

0,034±0,004

0,111±0,008

0,018±0,003

0,119±0,008

0,379±0,018

Через 45 дней

0,038±0,005

0,111±0,008

0,018±0,002

0,113±0,009

0,376±0,016

Р1

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

Р2

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

>0,05

 

Примечание: достоверность различий между показателями до лечения и через 30 дней – Р1, до лечения и через 45 дней – Р2.

Следует отметить тот факт, что у больных ХОБЛ как при обычной бронхолитической терапии, так и при комбинации её с БАД Кубинол остаётся сниженным по сравнению со здоровыми уровень восстановленных тиолов. Известно, что аскорбиновая кислота и восстановленные тиолы, в частности, глутатион, функционируют в качестве основных антиоксидантов цитозоля. Восстановленная форма глутатиона защищает клетки от токсических ксенобиотиков и поддерживает клеточный гомеостаз белковых тиолов и низкомолекулярных антиоксидантов. Восстановленный глутатион используется глутатионпероксидазой в защитных реакциях организма. Возможно, низкий уровень глутатиона при обычной бронхолитичекой терапии у больных ХОБЛ обусловлен сохраняющимся у них окислительным стрессом, который, как показали другие исследователи, характеризуется низким содержанием сульфгидрильных групп в плазме крови. Мы полагаем, что при применении антиоксиданта Кубинол в сочетании с обычной терапией у больных ХОБЛ проявляется эффект заместительной терапии, при котором хотя и снижается продукция эндогенного глутатиона, но антиоксидантная защита при этом не страдает, о чём свидетельствует нормализация окислительной модификации белков.

Результаты исследования дают основания полагать, что эффективность включения БАД Кубинол в комплексную терапию ХОБЛ обеспечивается не только его антиоксидантными свойствами, но и выраженным антигипоксическим действием, которое осуществляется путём коррекции энергетического обмена клетки и улучшения её энергозависимой функциональной активности.

Однако через 14 дней после прекращения приёма Кубинола у больных вновь наблюдается умеренное усиление спонтанной окислительной модификации белков на стадии инициации процесса, тогда как на стадии элонгации спонтанная и индуцированная ОМБ по-прежнему не отличаются от таковых у здоровых людей (спонтанная соответственно 0,023±0,008 Е/мг и 0,020±0,003Е/мг, Р>0,05, а индуцированная - 0,149±0,006Е/мг и 0,153±0,013Е/мг, Р>0,05). У больных, не получавших Кубинол, показатели ОМБ не претерпели существенных изменений в течение 45 дней базисной терапии ХОБЛ.

 

 

Таким образом, результаты наших исследований свидетельствуют о том, что патогенетическая терапия ХОБЛ должна осуществляться с использованием антиоксидантов и антигипоксантов, среди которых является эффективным обладающий этими свойствами Кубинол. Необходимы дальнейшие исследования дозы и режима применения антиоксидантов и антигипоксантов в зависимости от стадии заболевания ХОБЛ и образа жизни больного (интенсивности курения).

 

ВЫВОДЫ:

1. Применение БАД Кубинол в течение 30 дней у курильщиков с любой стадией хронической обструктивной болезни легких способствует уменьшению оксидативного стресса, в результате чего

а) увеличивается насыщение гемоглобина кислородом: как после лечения (30±2 дня приёма Кубинола), так и через 14 дней после окончания лечения наблюдается увеличение сатурации кислорода-SaO2.

б) улучшается функция внешнего дыхания (повышаются исходные показатели- ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1^ /ФЖЕЛ, ПОСвыд,МОС50%, МОС75% ,свидетельствующие об улучшении проходимости бронхиального дерева, и улучшается реакция бронхиального дерева на бронхолитик, о чем свидетельствует повышение ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ, ПОСвыд,МОС50%, МОС75% после ингаляции β2-адреномиметика).

в) повышается качество жизни пациентов.

Кубинол рекомендуется принимать в комплексной терапии ХОБЛ при любой стадии заболевания, а также курящим лицам по 1 капсуле 2 раза в день в течение 30 дней.

Профессор кафедры госпитальной терапии

Медицинского факультета

Санкт-Петербургского Государственного

Университета, доктор медицинских наук Е.В.Евсюкова

Добавить документ в свой блог или на сайт

Похожие:

Изучение клинической эффективности применения бад «Кубинол» для лечения хронической обструктивной болезни легких icon1. Внутренние болезни с физиотерапией и впт внутренние болезни
Нарушения вентиляции легких, как правило, развиваются по обструктивно-рестриктивному (смешанному) типу при

Изучение клинической эффективности применения бад «Кубинол» для лечения хронической обструктивной болезни легких iconЭкзаменационные вопросы по патологии
Учение о болезни. Патологическая реакция, патологический процесс, патологическое состояние. Стадии и исходы болезни. Механизмы выздоровления....

Изучение клинической эффективности применения бад «Кубинол» для лечения хронической обструктивной болезни легких icon1. Антибиотики, их роль в терапии инфекционных болезней, принципы применения. Антибиограмма
Выбор наиболее активного и менее токсичного препарата Проеделение дозы и метода введения а/б пр-та. Комбинирование а/б препарата...

Изучение клинической эффективности применения бад «Кубинол» для лечения хронической обструктивной болезни легких iconПрограмма гэк по клинической психологии. Предметное содержание современной...
Связь клинической психологии с общей психологией и психиатрией. Основные отрасли современной клинической психологии. Роль и значение...

Изучение клинической эффективности применения бад «Кубинол» для лечения хронической обструктивной болезни легких iconАкушерство и гинекология инфекционные болезни с эпидемиологией вич инфекция глазные болезни
Н. Н., Пименова А. Л. «Вич-инфекция», Кислова В. М. «Болезни уха, горла, носа», Насыбуллина В. М. «Кожные и венерические болезни»,...

Изучение клинической эффективности применения бад «Кубинол» для лечения хронической обструктивной болезни легких iconАкушерство и гинекология инфекционные болезни с эпидемиологией вич инфекция глазные болезни
Г. А., Бурнашева Э. А. «Вич-инфекция», Кислова В. М. «Болезни уха, горла, носа», Насыбуллина В. М. «Кожные и венерические болезни»,...

Изучение клинической эффективности применения бад «Кубинол» для лечения хронической обструктивной болезни легких iconУчебно методический комплекс
Целью курса является формирование у студентов современного экономического мышления; изучение основ разработки альтернативных вариантов...

Изучение клинической эффективности применения бад «Кубинол» для лечения хронической обструктивной болезни легких iconМетодические рекомендации по оценке эффективности инвестиционных проектов 3
Приложение отзыв на Методику расчета показателей и применения критериев эффективности инвестиционных проектов, претендующих на получение...

Изучение клинической эффективности применения бад «Кубинол» для лечения хронической обструктивной болезни легких iconПредисловие от Ларри Нимса
За первые двадцать пять лет своей клинической практике, я изучил и использовал множество различных консультаций и методов лечения...

Изучение клинической эффективности применения бад «Кубинол» для лечения хронической обструктивной болезни легких iconЛечение пациентов с дефектами зубных рядов
Многообразие клинической картины при частичной по¬тере зубов оказывает существенное влияние на выбор мето¬да лечения

Вы можете разместить ссылку на наш сайт:
Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2013
контакты
zadocs.ru
Главная страница

Разработка сайта — Веб студия Адаманов